良くコントロールされた（TTRの高い）ワーファリンによる抗凝固療法では、Dabigatran300mgよりも虚血性脳卒中の発生が少なく、最強の抗凝固療法であると議論を進めてきました。一方、最強の抗凝固療法であるために、NOACと比較してワーファリンが臨床的に劣る重要なポイントは頭蓋内出血の発生であるため、Anticoagulation at minimum bleeding riskという目標を設定するならばNOACを選択せざるを得ないと結論しました。
ではどのNOACが最もAnticoagulation at minimum bleeding riskという目標に適しているのかを考えなければなりません。
しかし、4つのNOACで直接の効果を比較した試験はありません。また、図1に示すようにARISTOTLE試験では高齢者の割合が最も少なく、図2に示すようにRE-LY試験やARISTOTLE試験の対象患者のCHADS2スコアは他の2つの試験よりも低値でした。このため当然のようにROCKET-AF試験やENGAGE-AF試験の結果は前２者よりも悪く出やすいのです。
４つの試験の結果はまさにそうでした。４つの試験で図３に示すようにワーファリン群のTTRに差はないものの図4に示すように一次エンドポイントである脳卒中/全身性塞栓症の頻度は、Dabigatran300mgとApixaban10mgで優越性を示し、RivarixabanとEdoxabanは非劣性でした。
患者背景が異なる訳ですから優越性を示した薬剤が優れていて、非劣性しか示せなかった薬剤の方が劣るとは一概に言えないだろうと思っています。ではどのように薬剤を選べばよいのでしょうか？
試験全体では患者背景が異なっていたとしても、同一の条件の群で比較したらよいのではないかと考えました。例えば７５歳以上の患者群のみで４薬剤を比較するのです。こうすることで４つの試験の患者背景の差を小さくできると考えたのです。図５は７５歳以上の患者に限った４つの試験の一次エンドポイントである脳卒中/全身性塞栓症の頻度、図６は大出血の頻度です。
今回のテーマはAnticoagulation at minimum bleeding riskですから図６を見ると、NOACによる大出血の頻度は少ない順に
Edoxaban 30mg、Apixaban 10mg、Edoxaban 60mg、Dabigatran 220㎎、Rivaroxaban 20㎎、Dabigatran 300㎎となります。Edoxaban30㎎が最も大出血が少ないという結果でしたが、ENGAGE-AF試験のプロトコールは複雑で３０㎎群の中にも15mgを内服しているケースも、60㎎群の中にも３０㎎を内服しているケースもありどう評価してよいのか分からないところがあります。ですから、現時点でAnticoagulation at minimum bleeding riskという観点では、私はApixabanが良いのかなと思っています。
この結論ではワーファリンと比較して意味のある減少であったかどうかは考えていません。ワーファリン群で出血が多ければワーファリンと比較して少ないというのは当たり前だからです。
図７は、最近のRivaroxabanの講演会で良く見せられるスライドです。INRの目標値を1.6-2.6の設定したJ-ROCKET AF試験ではワーファリン群の重大出血率は3.3％と少なく、Rivaroxaban投与群では更に少なかったと日本人でのRivaroxabanの優位性を訴えるスライドです。他の３つの試験ではINRの目標は2.0-2.6ですが、Apixabanと比較された７５歳以上のワーファリン群の重大出血率は10.8％と際立って高値です。同様のINR目標値、同様のTTR、同じ７５歳以上の群なのに際立って高い重大出血を見ると、TTRでは測れないワーファリンコントロールの稚拙さがあったのだろうと推測できます。（どの群もnは極めて少数なので正しい結論ではない可能性もありますが…）
古くからの友人である先生は、Apixabanのワーファリンに対する優位性はこの稚拙なワーファリンコントロールのためだからあてにならないとよく言われます。ですからワーファリンとの比較ではなく、NOAC同士の比較が必要なのだろうと思います。
ただそうした比較試験が行われるか否かは分かりませんが、結論が出るまでは公開されているデータで考えてゆくしかありません。患者背景の差を最小にして各NOACの成績の差を比較するしかありません。次回は、低腎機能患者群で比較したいと思います。
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