去りゆくヒーローに対する感慨 Cypher stentの製造・販売中止に思う

Johnson & Johnson社が2011年6月16日、Cypher stentの製造、販売の中止、後継の薬剤溶出性ステントとして位置づけられていたNEVO stentの開発中止を発表しました。

驚きました。

Palmaz-Schatz stentの上市以来、Johnson & Johnson社はこの分野のリーディングカンパニーであり、私たちの分野である冠動脈インターベンションでの確とした地位を維持されてきました。初めての冠動脈ステントであるがゆえに市場を席巻すると同時に、改良された他社のステントの追い上げにあい、それが故に更に改良されたステントが登場するという歴史を繰り返してきました。やはり世界で初めての薬剤溶出性ステントを世に問うたJohnson & Johnson社は、他社の改良された薬剤溶出性ステントが市場に投入されても、さらに改良した薬剤溶出性ステントを投入するだろうと思っていました。ビジネスとしてみれば、見事な引き際だと思います。日本国内だけでも1万本の在庫が残っていると聞きましたが、保険償還価格で計算すると約35億円の損失です。傷口が大きくならない内に損切りをして次の時代に備えるというのは口で言うのは簡単ですが、なかなかできない決断です。本当に見事だと思います。

Cypher stentは初めての薬剤溶出性ステントとして、冠動脈インターベンションのアキレス腱と言われた再狭窄を見事なまでに減少させました。この再狭窄減少効果でどれほど多くの患者が恩恵を受けたでしょうか。また再狭窄が少ないということで左冠動脈主幹部に対するカテーテル治療の道筋も開けたと思っています。Cypher stentの「功」は計り知れません。

一方、再三このブログで取り上げてきたstent fractureの問題、late caｔch-up、late thrombosis、他の薬剤溶出性ステントと比べると内皮機能の障害が大きいのではないかという問題と、薬剤溶出性ステントにも問題が残っていることを私たちに提起もしました。これはCypher stentの「罪」とも言えますが、問題点が明らかになることで次世代の薬剤溶出性ステントの改良に繋がったと考えればこれも「功」なのかもしれません。

時代を切り開いたヒーローがその役割を終え、見事なまでの引き際で去っていきます。Cypher stentに人格はありませんが、時代のヒーローが批判に反論せずに去ってゆく姿に感慨の念を禁じ得ません。日本で認可された平成16年から去ってゆく平成23年まで、Cypher stentは、私たちの時代のヒーローであったことは忘れてはいけない歴史です。ヒーローであったCypher stentは引退しますが、その選手を世に問うたチームであるJohnson & Johnsonは残ります。この分野の治療のゴールはまだ先です。Johnson & Johnsonが世に問う新たなヒーローに期待しましょう。

日本のインターベンション医は、やり過ぎなのでしょうか？

2011年6月7日付当ブログ「Optimal Medical Therapyは本当にOptimalなのか」で、冠動脈インターベンション医はやり過ぎだと非難されると書きました。よくある批判は、欧米ではPCI: CABGの比が1：1なのに、日本では6.4-7.5：1と極端にPCIが多いという批判です。この数字は当時の岐阜大学教授　藤原久義先生が班長を務められた1998-1999年度合同研究班が作成した循環器病の診断と治療のガイドラインに記されている数字です。当時からそんなものかと思って気にもしていませんでしたが、米国のPCIとCABGの件数がJAMAに報告されました。

Andrew JE　et al. Coronary Revascularization Trends in the United States, 2001-2008.　JAMA. 2011; 305: 1769-1776.


この中に記載されている2001年のPCI件数は100万人の成人当たり3827件でそれに対して同時期のCABGは1742件でした。2.2:1です。国内のガイドラインが1:1と書いているのとほぼ同時期の米国の比率は2.2:1ですから、学会のガイドラインの記載も随分といい加減だなと思います。米国でのCABGはこの後減少し、2007年には1081件、PCIは3667件だったとのことです。3.4:1です。この数字を見ると米国もPCIの実施比率が日本に近づいてきたとも言えますし、まだまだ日本はやり過ぎだということも可能のように思えます。しかし、この比率をもっと米国に近づけなければと思っている日本の循環器インターベンション医は皆無だと思っています。こんな比率は無意味だと思っているのです。

そもそも「やりすぎ」は適応もないのにやることを意味します。日本の循環器インターベンション医は適応を無視してPCIを実施しているのでしょうか。JAMA の論文を見て考えました。日本の統計は、10万人当たりの件数で表現することが多いので米国の数字を10万にあたりに換えて見てみるとCABGは成人10万人当たり108件、PCIは367件ですから、成人10万人当たり475人がPCIもしくはCABGを受けていることになります。最近の日本国内のPCI件数は20数万件ですから仮に24万件とすると人口10万人当たり200件です。一方CABGは2万数千件ですから仮に2万4千件とすると人口10万人当たり20件です。合計で人口10万人当たり220件の計算ですから、日本で冠動脈の侵襲的な治療を受ける人数は人口当たりで米国の半分にもならないのです。日本の有権者人口はおよそ1億人ですから、成人10万人当たりで計算しても264件で米国の1/2強という数字になります。このように米国と比べれば日本のインターベンションは少ないと言うと、それは米国の冠動脈疾患の有病率が日本と比べて極端に多いからだと反論されると思います。では、米国の冠動脈疾患の有病率は日本の2倍なのでしょうか。

2004年にやはり岐阜大学の西垣和彦先生が米国と日本の人口10万人当たりの冠動脈疾患患者数を発表されています。4584人と3199人です。米国の有病率は日本の1.4倍です。2倍の有病率ではありません。米国の成人10万に当たりのPCI件数367件と日本の成人10万人当たりのPCI件数 240件で比較するとやはり米国は日本の1.5倍で、冠動脈疾患患者数に対するPCIの実施件数の割合はほぼ同じか米国が少し多いのです。少なくとも米国の循環器インターベンション医と比べて日本の循環器インターベンション医は、需要に対する実施という観点からは、やり過ぎとは言えないと考えられます。治療を必要とする患者数に対して妥当な数のPCIが実施されている訳ですから「やり過ぎ」と言われるいわれはありません。CABG の件数との比較で言うとやり過ぎに見えたものの、実際には米国と比較すると日本のCABGが極端に少ないというのが正しいのでしょう。少ない原因は、私の推論ですが、PCI 不適病変を持つ患者が日本には少ないのではないかと考えています。

　人口10万人当たり3199人の冠動脈疾患の有病者に対して200件のPCIは、やり過ぎでしょうか。米国と比べて医療費の自己負担も少なく、日本中にPCI可能な施設が存在するためにアクセスもよい日本で、冠動脈疾患患者数に対する実施件数が、米国と同程度というのはむしろ少ないのではないかとさえ思います。現に、冠動脈治療に情熱を持っている病院のある都市では、10万人当たりのPCI実施件数は200件をはるかに超えています。全国平均の200件は、人口当たりの実施件数が少ない都市が存在するが故の少ない数字のように思います。

私は、局所的にやり過ぎ（適応を外れたPCIの実施）があったとしても監査で是正は可能だと思っています。冠動脈疾患もないのにステント植え込みを実施したり、実施したと偽ったりした奈良県の山本病院の例は、保険診療のチェックの問題だと思っています。こうした犯罪をチェックする保険診療の体制づくりが必要なのはもちろんですが、私が危惧するのは、逆に治療が必要な患者に治療が提供されないことです。例えば東京都江東区の人口はおよそ46万人ですが2007年に実施されたPCIはわずかに90件です、人口10万人当たり20件、日本の平均の10分の1に過ぎません。このような土地は、地方だけではなく都市部を含めて日本中に存在します。やり過ぎを批判するよりも大事なことは、治療を要する冠動脈疾患患者が放置されていることに問題意識を持つことではないでしょうか。

冠動脈疾患患者に対するOptimal Medical Therapy は本当に Optimal なのでしょうか？



Fig. 1 PCI on the Optimal Medical Therapy





 1980年に私は冠動脈造影検査を初めて術者として実施しました。卒後2年目のことです。1980年代初めから冠動脈形成術(PCI) に関わり始め、社会人としての人生のほぼすべてを冠動脈疾患の治療に費やしてきました。そして、現在も冠動脈疾患に対する治療を生業としています。その人生のすべてをかけてきたものを否定されると嬉しい筈はありません。2007年にPCI をしてもその後の死亡率も、心筋梗塞の発症も減らさないという論文が発表されました。Courage trial です。

Boden WE et. al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007; 356: 1503-16

 

この論文は対象としている患者が安定狭心症ですから不安定狭心症に対するPCI をも否定しているわけではありません。2011年6月3日付当ブログ「スタチンによる十分な脂質管理下でも発症する急性冠症候群」のようにOptimalと思われる内科的治療を行っていても、他の枝に対するPCI後数年を経過して別の枝の狭窄を原因とする不安定狭心症が発症することはあります。だからPCIは無駄だという議論の方向は間違っていると信じたいものです。というのもこのケースもPCI で助かっているからです。

とはいえ、このCourage trial の発表後、PCI をする実施する私たち冠動脈インターベンション医に対する風当たりは小さくありません。同じ循環器医でもPCI をしていない先生から、予後も改善しないのに「カテ屋」は病気も見ないで狭くなった血管を広げるだけだと非難され、本来、助け合う仲間であるはずの心臓外科医からも、やりすぎだと非難されます。本当にそうなのでしょうか。よくあるインターベンション医からの反論は、Courage trial ではほとんど薬剤溶出性ステント(DES) が使われていないのでDESを使えば結論は変わるはずだというものです。しかし、私はこの反論は的を得たものではないと思っています。DESはBMSと比べれば再狭窄の発生を減少させますが、予後を改善するという証拠（エビデンス）を持っていないからです。きっと同じスタディデザインで今度はDESを使ってもCourage trialと同じ結果が出るだろうと思っています。

しかし、私もインターベンション医ですからPCI が無駄だという議論に与したいとは思っていません。PCI とOptimal Medical Thrapy を合わせて受けた群と Optimal Medical Therapy のみを受けた群の5年後の死亡と心筋梗塞を合わせた発症はそれぞれ19%と18.5%で確かに差はありませんでした。ここからPCI は予後を改善しない無駄な治療法だという議論が始まりました。では Optimal Medical Therapyだけの5年後の18.5%は優れた成績なのでしょうか。5年間で約20%が大きな問題を起こす治療法を Optimalと言ってよいのでしょうか。現状で Optimal　と思われる治療を受けていたのに不安定化して新たに治療が必要になった方を、このブログだけでも2011年6月3日のケースだけではなく何人も紹介してきました。また、2011年2月3日付当ブログ「PCIの6ヶ月後の冠動脈造影を原則しないと決めました」で紹介したPCI後のnatural historyの論文でも3年間で20%のイベント発生を報告しています。PCI　をしてもOptimal Medical Therapyをしても同様に数年間で20%程度のイベント発生ということであればどちらも無力だというのが現実的な見方のように思えます。PCI は風船を広げ、ステントを置いてくるというだけの治療ではありません。内科的な治療の基盤の上に成立する治療法です。その基盤となる治療法が予後を決定してしまえばPCIで予後を改善できるはずはありません(Fig. 1)。

Optimalと思われている現状の内科的治療が実はOptimalではないのではないかという議論の方が正しいと思います。 Courage trial でのOptimal Medical thrapy とは、アスピリン、ACE阻害剤、ベータブロッカー、スタチンです。これを超える治療法の確立が重要のように思えてなりません。

同じ冠動脈疾患患者を診るインターベンション医やインターベンションをしない循環器医や心臓外科医が、成績の悪い土俵の中で非難しあう構造は不毛です。より良いOptimal Terapy の確立に向けた共同の努力が必要だと思っています。

スタチン投与下でも発症する急性冠症候群 (2) Beyond STATIN

昨日（2011.06..04）は、たまには勉強に行かなくてはと考えATIS (AtheroThrombosIS) の講演会に出るために熊本に行ってきました。鹿屋ハートセンターには留守番の先生を頼みました。普段は、週に2回、手伝いに来てくれる鹿大のK先生との会話が同じ循環器医同士の唯一のディスカッションの場です。一人でものを考えたり、狭い世界でものを考えていると思わぬ陥穽に嵌まりがちです。私にとっては貴重な機会ですから、出しゃばりを承知で、他の参加者の先生には迷惑だろうと思いながら2011年6月3日付当ブログ「スタチンによる十分な脂質管理下でも発症する急性冠症候群」のケースにつき意見をうかがいました。

座長の熊本大学　小川久雄教授が、LDLをスタチンで低下させても発症する急性冠症候群の病態に迫り、スタチンによる介入を超える beyond statin あるいはLDLに対する介入を超える beyond LDLの国際的な共同研究に熊本大学が参加していること、LDL低値でも発症するACSに係る因子として中性脂肪が大事なのではないかと教えてもらいました。早速、6/3のケースの中性脂肪をチェックしてみると、48mg/dlです。低値なのです。この方のHbA1Cは6.5程度ですが、食後高血糖でもあるのでしょうか。今後、こうしたケースでは食後高血糖も注意して見ていこうと思います。

もう古い論文になりましたが、スタチンによるコレステロールの低下が、冠動脈疾患患者の総死亡率を低下させるかという二次予防のRCTがありました。　4S studyです。

Scandinavian simvastatin survival study group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease; the Scandinavian simvastatin survival study (4S).Lancet. 1994; 344: 1383-9

このsimvaastatinを投与した2221例とプラセボを投与した2223例の比較で、5.4年後にはsimvastatin投与群で182例 (8%) の総死亡、プラセボ群で256例 (12%) の総死亡と、総死亡率を30%減少させることが示されました。このランドマークとなるRCT後、冠動脈疾患を見る循環器医にとってstatin投与は常識になりました。しかし、statin投与は常識になったものの、statinによる介入下でも発症する急性冠症候群に対してどう介入するかという議論は十分に尽くされていなかったように思います。4S studyでは8%の死亡です。また4S studyの10年後の結果は、simvastatin 投与群で238例の冠動脈疾患死、プラセボ群で300例の冠動脈疾患死です。

Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 2004;364:771-7.

 

statin投与で満足せずに、他の介入も考えなくてはいけないとの趣旨で6/3付のブログを書きましたが、同じような問題意識で考えている先生方がいることを知り、もっと考えていかなくてはいけないと再認識です。スタチンの投与下でも発症したACSに対して、best practice 下の発症と諦めないようにしなければなりません。

スタチンによる十分な脂質管理下でも発症する急性冠症候群

Fig. 1 RCA in Nov. 2009

 　64列MDCTを導入して、鹿屋ハートセンターの診療で最も大きく変わったことはスタチンを多用することになったことだと思います。2010年10月12日付の当ブログ「冠動脈狭窄との戦いは続きます」に記載したような、PCIをするほどでもない狭窄が高頻度で見つかること、また、LDLが100mg/dl程度でコントロールされていても狭窄が進行することがまま観察されることなどから、非有意狭窄であっても、冠動脈疾患の既往ありと判断して、LDLを100mg/dl未満にコントロールしようとの意思が働いているせいだと思います。

Fig. 2 RCA on Jun. 3rd, 2011

Fig. 3 IVUS image of RCA (distal)

Fig. 4 IVUS image of RCA (proxymal)

本日のPCIの方です。2007年に急性前壁梗塞で緊急PCIを実施し、BMSを植え込みました。その半年後に再狭窄がありCypher stentを植え込み、その後は再狭窄もなく順調でした。それからおよそ3年半が経過し、2011年5月になって1時間程度の胸痛を自覚するようになりました。Fig. 1は、2009年に造影したRCAですが#1に50%狭窄を認めます。160mg/dl程度の高LDL血症であったためにリバロを内服し、最新のLDLは79mg/dlです。Fig. 2は本日の造影です。前回の造影時に認められた狭窄からditalに向かって潰瘍性病変を認めます。Fig. 3、Fig. 4は同部位のIVUS像です。狭窄を取り巻くようにEcho densityの低い病変があります。DistalのLow density areaは解離でしょうか。おそらく破綻したプラーク部位に形成された潰瘍性病変です。

IVUSのimaging中にもSTは上昇し、狭窄は高度であることが分かります。血管径は4.0㎜ですからBMSでもよいかもしれません。しかし、やはりなるべく再狭窄はしてほしくないのでEndeavor stentを4.0㎜で後拡張して植込み、良好な拡張です。前回の前壁梗塞のダメージでLVEF=31%です。潅流域の広いRCAの近位部ですからAMIを発症しなくて幸いでした。MIを発症すれば、今以上の心機能低下は避けられませんから、致命的であったものと思います。

心筋梗塞の発症後、あるいは、狭心症でPCI後に、他の冠動脈病変の進行を予防するために積極的にスタチンを投与し、多くの方でLDLを100mg/dl未満でコントロールしています。しかし、本日のケースのような結果です。スタチン投与が二次予防に有効であるとの論文はたくさんありますが、スタチン投与だけでは不十分です。本日の方はステント植込み後のために2剤の抗血小板剤も内服していました。6.5程度にA1CがコントロールされているDMに対してはアクトスが処方されています。これ以上の内科的な治療は何をすればよいのでしょうか。

こうしたスタチンの十分な投与下にも発生するplaque　ruptureを見ると、単純に心筋梗塞は「plaque ruptureが原因だよ」という理由にもならない説明だけではなく、何ゆえ、plaqueはruptureするのかというテーマを解明しなければと思います。

ちなみにこの方は、転居されたばかりでもなく、ご家族関係に問題もありません。発症のトリガーとしてのストレスは考えにくい方です。